AG Neurovaskuläre Schnittstelle im Tumor

Neuroendokrine Tumore des Dünndarms (siNETs) weisen meist bei Diagnosestellung bereits eine fortgeschrittene Lebermetastasierung auf. Typischerweise zeigen diese Lebermetastasen aber ein eminent langsames Fortschreiten, selten sogar spontanen Wechsel zwischen Progress und stabilen Erkrankungsphasen. In Anlehnung an die physiologische endokrine Funktion der enterochromaffinen Zellen des Dünndarms, aus denen sich siNETs ableiten, sind zwei weitere klinisch-pathologische Eigenarten kennzeichnend für siNETs: eine ausgeprägte Hypervaskularisierung sowie die Produktion des Neurotransmitters Serotonin aus der essentiellen Aminosäure Tryptophan.

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Charakterisierung der vaskulären Biologie Neuroendokriner Tumoren des Gastrointestinaltraktes

Der Tryptophanmetabolismus im Mikromilieu solider Tumore wird neuerdings wegen der Induktion von Immuntoleranz durch Abbau von Tryptophan zu Kynurenin und Kynureninmetaboliten mit großem Interesse beforscht. Verursacht wird der vermehrte Tryptophanabbau durch Induktion des Schrittmacherenzyms Indolamin-2,3-dioxygenase (IDO).

Ob dieser metabolische Weg auch bei siNETs aktiviert wird, war angesichts des konkurrierenden Bedarfs an Tryptophan in der Synthese von Serotonin unklar. In der Tat ergaben unsere Untersuchungen im Serum von siNET Patienten signifikant erniedrigte Tryptophanspiegel mit begleitendem Anstieg von Kynurenin, woraus sich eine erhöhte IDO Aktivität ableitet. Dabei korrelierte die gesteigerte IDO Aktivität interessanterweise nicht nur mit kürzeren Überlebenszeiten, sondern auch mit den Serumspiegeln des proangiogenen und gefäßdestabilisierenden Wachstumsfaktors PlGF, der bei einer Subgruppe von siNETs ebenfalls erhöht und mit beschleunigtem Tumorprogress vergesellschaftet ist.

Aktuelle experimentelle und translationale Projekte basieren auf der Hypothese, dass die Aktivierung von IDO und Induktion von PlGF mit einer prognostisch relevanten Abnormalisierung der typischerweise dichten, aber voll ausgereiften Tumorgefäße einhergeht und folglich die Tumorbiologie und den Tumorprogress Neuroendokriner Tumoren entscheidend beeinflusst.

Mechanismen der neuronalen Invasion im Pankreaskarzinom – prognostische Biomarker und therapeutische Zielmoleküle an der tumor-neuronalen Schnittstelle

In Abgrenzung zur Metastasierung entlang von Blutgefäßen stellt die Ausbreitung von Tumorzellen entlang von Nerven einen charakteristischen, bislang wenig erforschten Metastasierungsweg des Pankreaskarzinoms dar. Diese neurale Invasion beginnt bereits bevor Lymphknoten- oder Fernmetastasen auftreten, begrenzt dadurch die Heilungschancen einer Operation und verursacht schwer behandelbare neuropathische Schmerzen.

Ausgehend von den bisher entwickelten Konzepten zu den Mechanismen der neuralen Invasion, die eine gegenseitige Attraktion zwischen Tumorzellen und Nerven annehmen, haben wir ex vivo und in vitro Ko-Kulturmodelle von neuronalen Zellen aus Spinalganglien der Ratte und Tumorzellen etabliert, die diese Interaktion abbilden. Diese Modelle ermöglichen es uns, einerseits die Migration von Tumorzellen an Neuronen zu beurteilen, sowie andererseits Veränderungen der Zahl und Länge der aussprossenden Nervenfasern zu quantifizieren. Diese betrachten wir als Korrelat der vermehrten Dichte und Hypertrophie von Nerven, die typischerweise in Verbindung mit neuraler Invasion auftreten.

Wir beobachten, dass Kontakt zu Nervenfasern die Migration von Tumorzellen ausrichtet und beschleunigt, und dass Sekretionsprodukte von Pankreaskarzinomzellen die Aussprossung und Elongation von Neuriten stimulieren. Zusätzlich beleuchten unsere Modelle die Interaktion von Tumorzellen und Schwann-Zellen, denen eine wesentliche unterstützende Funktion für die neurale Hypertrophie und erhöhte Nervendichte im Pankreaskarzinom zugeschrieben wird. Aktuelle Projekte untersuchen im experimentellen und translationalen Ansatz die Rolle entwicklungsbiologisch konservierten "axon guidance" Faktoren für die molekularen Mechanismen der neuralen Invasion im Pankreaskarzinom.

Für die aus der Neurogenese bereits bekannten "axon guidance" Moleküle wurde kürzlich auch eine wesentliche Funktion in der Regulation der Angiogenese entdeckt. "Axon guidance" Moleküle und ihre Rezeptoren stellen somit einen konservierten Aspekt der beiden klinisch besonders bedeutsamen Ausbreitungswege von Pankreaskarzinomzellen dar.

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