Das chronische Darmversagen ist eine seltene Krankheitsentität, die durch einen Verlust an Darmlänge (Kurzdarmsyndrom, KDS) oder durch funktionelle Störungen der Mukosa bzw. der Motilität v.a. des Dünndarms bedingt sein kann. Das irreversible chronische Darmversagen geht häufig mit der Notwendigkeit einer total parenteralen Ernährung (PN) einher. Ein wesentlicher Bestandteil der Therapie ist es, einen Teil der Funktionsfähigkeit des Restdarms wiederherzustellen und damit die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Über die Möglichkeiten zur Beeinflussung der Resorptions- und Transportfunktion des Restdarms gibt es inzwischen gute klinische Daten. Im Rahmen eines Adaptationsprozesses kann so zumindest eine teilweise orale Ernährung wiederhergestellt werden. Zu den Vorgängen in der intestinalen Barriere und ihrer Regulation wie Permeabilität oder spezifischer Stofftransport im Rahmen dieses Adaptationsprozesses gibt es bislang keine humanen pathophysiologischen Daten.

Im Rahmen des Projekts sollen Erkenntnisse über die möglichen Änderungen der Barrierefunktion bei Vorliegen eines Kurzdarmsyndroms und unter Therapie mit Teduglutid gewonnen werden. Der orale Permeabilitätstest findet bislang beim KDS, im Vergleich zu anderen gastrointestinalen Krankheitsbildern, keine klinische Anwendung. Hier soll untersucht werden inwieweit eine in vivo-Messung der Permeabilität bei Patienten mit KDS durchführbar und sinnvoll ist und ggf. als Marker für ein Therapieansprechen verwendet werden kann.

Des Weiteren sollen die Expressionsprofile verschiedener Gene der intestinalen Barriere (insbesondere der Tight Junctions) bei Patienten mit KDS im Vergleich zu gesunden Kontrollen bzw. bei Patienten mit KDS vor und nach Therapie mit Teduglutid untersuchen.

In weiteren Analysen wird der Einfluss von Markern Zonulin (als Regulator der Tight Junctions) und GLP2 auf die intestinale Barrierefunktion bei Patienten mit KDS vor und unter Therapie untersucht.

(Projekt mit Dr. Elisabeth Blüthner)

Zonulin ist seit einiger Zeit als Regulator der Tight Junctions bekannt. Nach Stimulation durch Gliadin oder Bakterienbestandteile wird Zonulin vom Darmepithel ins Lumen sezerniert und über bestimmte Rezeptoren wieder ans Epithel gebunden. Dort wird über eine Signalkaskade die Öffnung der Tight Junctions induziert. Dies hat eine Erhöhung der Permeabilität der Darmwand zur Folge. Das Zonulin selbst wird ebenfalls durch die Darmwand transportiert und kann im Serum gemessen werden. Diese Mechanismen sind für Zöliakie und Typ 1 Diabetes bereits gut untersucht (Fasano et al., Physiol Rev 2011).

Zonulin ist mit Pre-Haptoglobin 2 identisch. Das Haptoglobin-Gen existiert in zwei Varianten, somit sind drei Genotypen möglich (Hp11, HP12 und Hp22). Die Expression des Zonulin sollte somit vom Genotyp des Haptoglobins abhängig sein. Es konnte bereits gezeigt werden, dass bei Patienten mit CED verstärkt der Haptoglobin-Genotyp Hp22 auftritt (Vanuytsel et al., Tissue Barriers 2013).

Der Zusammenhang zwischen Zonulinexpression, Haptoglobin-Genotyp, intestinaler Permeabilität, Krankheitsverlauf und Therapieansprechen ist bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen noch nicht ausreichend untersucht und soll in diesem Projekt bearbeitet werden.

Vedolizumab ist ein α4β7-Integrin-Antagonist und wird in der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt. Der Integrin-Antagonist verhindert den Durchtritt entzündungsfördernder T-Zellen durch die Darmwand.

In der Arbeitshypothese geht man davon aus, dass Zonulin die Durchlässigkeit der Darmwand erhöht und somit auch verstärkt T-Zellen diese passieren können. Dieser Effekt könnte durch Vedolizumab kompensiert werden. Eine weitere Hypothese wäre, dass die Zonulinexpression vom Haptoglobin-Genotyp abhängig ist und somit ein Therapieansprechen von Vedolizumab ebenfalls mit diesem korreliert. Diese Hypothesen sollen u.a. durch Messung der og. Parameter (Zonulinexpression, Haptoglobin-Genotyp, intestinale Permeabilität, Krankheitsverlauf und Therapieansprechen) sowie durch in vitro Experimente an Caco-Zellen überprüft werden.

(Projekt mit Dr. Anja Schirbel)