AG Hypoxie und maligne Progression

Die Arbeitsgrupppe Hypoxie beschäftigt sich insbesondere mit dem Sauerstoffmangel (Hypoxie), dem zentralen Charakteristikum des Mikromilieus solider Tumore, welches einen ungünstigen Prognosefaktor für Krebserkrankungen darstellt. Verantwortlich für die Entwicklung hypoxischer Tumorbereiche ist das rasche und ungeordnete Wachstum neoplastischer Zellen, welches zur Entstehung von Tumorarealen führt, deren Entfernung vom nächstgelegenen Blutgefäß jenseits der maximalen Diffusionsstrecke von O2 (ca. 150-200 µm) liegt. Der intratumoralen Hypoxie kommt eine wesentliche kausale Bedeutung für die Entwicklung eines malignen Phänotyps zu.

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Forschungsprojekte

  • Die Bedeutung des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors HIF-1 für Wachstum und Metastasierung solider Tumore.Analyse der Rolle von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) und neutrophilen Granulozyten für die maligne Progression solider Tumore
  • Charakterisierung der Funktion von HIF-1 für epitheliale Transportprozesse in Dünn- und Dickdarm

Wissenschaflticher Hintergrund:

Der intratumoralen Hypoxie kommt eine wesentliche kausale Bedeutung für die Entwicklung eines malignen Phänotyps zu. Sauerstoffmangel limitiert zunächst das Tumorwachstum durch Hemmung von Zellproliferation sowie durch Induktion von Wachstumsarrest und Apoptose. Hierdurch entsteht ein Druck zur Selektion hypoxie-adaptierter Tumorzellen, die weitgehend O2-unabhängig wachsen und daher eine Progression des Tumors trotz hypoxischer Bedingungen ermöglichen. Die zelluläre Adaptation an Hypoxie wird erreicht durch Umstellung der Energiegewinnung auf Glykolyse, Erhöhung der Sauerstofftransportkapazität des Blutes und Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese). Als prinzipieller Vermittler dieser Anpassungsvorgänge wurde der Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktor HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1) identifiziert. HIF-1 ist ein Heterodimer, der sich aus einer alpha- (HIF-1a) und einer beta- (HIF-1b) Untereinheit zusammensetzt.

Die biologische Funktion von HIF-1 wird durch die Aktivität von HIF-1a bestimmt, die b-Untereinheit wird konstitutiv und unabhängig von extrazellulären Einflüssen exprimiert. Eine Reihe von klinischen und experimentellen Studien lassen vermuten, dass HIF-1a für Wachstum, Progression und Metastasierung solider Tumore eine wesentliche Bedeutung zukommt. Eine positive Korrelation zwischen der Expression von HIF-1a in neoplastischen Zellen und einer infausten Prognose des Patienten wurde für maligne Tumore unterschiedlichen Ursprungs gezeigt, z.B. Pankreas-, Zervix- und Mammakarzinome sowie Glioblastome. Die funktionelle Inaktivierung von HIF-1a führte in verschiedenen humanen und murinen Karzinomzelllinien durch verringerte Adhäsion, Invasion und Sekretion von Angiogenesefaktoren sowie erhöhte Apoptose und Empfindlichkeit gegenüber Radio- und Chemotherapieverfahren zu einer signifikanten Abnahme des tumorigenen Potenzials. Entsprechend zeigten HIF-1a-defiziente Hepatom-, Magenkarzinom-, Pankreaskarzinom- und Fibrosarkomzellen nach subkutaner Injektion in immundefiziente Mäuse eine signifikante Reduktion des Wachstums.

Im Fokus dieses Forschungsthemas liegt daher die Analyse der molekularen Mechanismen, die der Bedeutung von HIF-1a für die maligne Progression zugrunde liegen. Hierbei führen wir sowohl reine Zellkulturversuche (in vitro) als auch Experimente mittels gentechnisch veränderten Mäusen (in vivo) durch. Methodische Basis der in vivo Studien stellen konditionelle, d.h. zelltyp-spezifische knock-out Mäuse von HIF-1a dar. Dieses elegante System erlaubt die funktionelle Inaktivierung von HIF-1a in einer definierten Zellpopulation, wobei wichtig ist dass alle anderen Zellen und Gewebe nicht vom knock-out betroffen sind und demnach ein völlig normal funktionierendes HIF-1a-System aufweisen. Wir untersuchen Tiere mit Kolon- (Enterozyten) und Leber- (Hepatozyten) spezifischem HIF-1a knock-out. Mittels dieser Mäuse wird die Bedeutung von HIF-1a für chemische und transgene Karzinommodelle untersucht. Für unsere in vitro Studien nutzen wir einen knock-down von HIF-1a per RNA-Interferenz, wobei virale Transfersysteme zwecks Erreichen einer bestmöglichen Effizienz benutzt werden. 

Kontakt

+49 30 450 553 777

+49 30 450 553 997

Leitung

Dr. rer. nat. Nadine Rohwer

Wissenschaftliche Mitarbeiterin

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